Toda ciudad suele tener su 'Calle Mayor', aunque en Logroño el callejero le atribuya a esta histórica arteria el nombre de calle Marqués de San Nicolás. Son varias las circunstancias que suelen influir en la fundación y el crecimiento de una población. En la capital riojana, el elemento clave fue el paso de peregrinos camino a Santiago por un antiguo vial romano, siempre con el Ebro como eje, paralelo al cual fueron surgiendo nuevas calles.
El nombre de Calle Mayor se debe a que esta arteria era el núcleo principal de la vida de la ciudad, relata el cronista oficial de Logroño, Jerónimo Jiménez. Así lo atestigua la arquitectura de sus antiguas casas y la importante presencia de escudos nobiliarios que existen en su traza, amén de edificios de la categoría de la iglesia de Santa María de Palacio.
Sin embargo, la denominación Calle Mayor no abarcaba todo su trazado, ya que la parte final tomaba el nombre de Costanilla o Calle de la Merced, por la presencia del convento homónimo. Se cree también que en el siglo XVI en esta arteria se asentaba la casa de Rodrigo de Cabredo, importante benefactor de la Iglesia de Palacio, además de haber alojado en su casa al papa Adriano VI, durante su estancia en Logroño en 1522.
A finales del siglo XVIII se construirá una de las edificaciones más destacadas de la calle, el Palacio del Marqués de Covarrubias, que en el siglo XX acogerá el Restaurante La Merced.
En el siglo XIX, la Calle Mayor conoció nuevas edificaciones, firmadas en algunos casos por insignes arquitectos, como Francisco de Luis y Tomás, Maximiano Hijón, nacido precisamente en una de sus casas, entre otros, que le aportaron un nuevo toque a esta centenaria calle. En esa época tenía también residentes ilustres, como el afamado farmacéutico y botánico Ildefonso Zubía, que regentaba una farmacia ubicada en el por entonces número 147.
En el siglo XIX nacía en esta calle el Marqués de San Nicolás, Diego de Francia, que llegó a ser alcalde de Logroño, y que realizó importantes mejoras, como la colocación de alumbrado mediante gas o la apertura de la Calle Sagasta, además de promover obras públicas como las escuelas de la Calle Bretón de los Herreros o el pantano de la Grajera.
El Marqués de San Nicolás estableció su residencia en la Calle Mayor hasta su muerte, poco después de la cual, el Ayuntamiento decidió honrar su memoria, reemplazando la calle que ya tenía y dándole en 1903 su nombre a la que todavía era Calle Mayor.
Ya en el siglo XX, la calle fue lugar para el recogimiento espiritual de José María Escrivá de Balaguer. En la actualidad, la calle ha recobrado protagonismo por el proyecto de la empresa tecnológica Bosonit parar asentar en el número 20 un centro de servicios avanzados.